Тофизопам

Сравнение тофизопама с диазепамом и взаимодействия с этанолом

Двенадцать здоровых мужчин-добровольцев были обработаны (двойное слепое исследование) тофизопамом (новый 3,4-бензодиазепин), диазепамом, или плацебо, в течение 2 дней подряд каждый. Наблюдалось ухудшение психомоторных навыков после однократной дозы диазепама (10 мг), даваемой в день 1. Измерения на 2-й день показали, что развилась некоторая толерантность к снижению реактивности и координации из-за воздействия диазепама, но не наблюдалась толерантность к его воздействию на частоту слияния мельканий или на экстраокулярный баланс мышц. Тофизопам не вызвал снижения производительности, как при приеме в виде однократной дозы (100 мг), так и после введения повторных доз (100 + 50 + 50 + 100 мг). Испытуемые чувствовали усталость, головокружение, спокойствие и пассивность после приема диазепама в большей степени, чем после приема тофизопама. При введении любого из препаратов вместе с 0,8 г / кг этанола на 2-й день, концентрации этанола в дыхании составили 0,7-1,0 мг / мл, и наблюдалось нарушение психомоторных навыков. Диазепам + этанол особенно ухудшали память и обучение. После приема этой комбинации, испытуемых классифицировали (тест ожидания времени) как «дисквалифицированные водители» чаще, чем в группе плацебо. Был сделан вывод о том, что диазепам, а также любой бензодиазепин с этанолом, может уменьшить способность управлять транспортными средствами или работать с техникой.

Список использованной литературы:

Seppala, T; Palva E; Mattila MJ; Korttila K; Shrotriya RC (1980). «Tofisopam, a novel 3,4-benzodiazepine: multiple-dose effects on psychomotor skills and memory. Comparison with diazepam and interactions with ethanol». Psychopharmacology (Berlin). 69 (2): 209–18. doi:10.1007/BF00427652. PMID 6109345

Leventer SM, Raudibaugh K, Frissora CL, Kassem N, Keogh JC, Phillips J, Mangel AW. Clinical trial: dextofisopam in the treatment of patients with diarrhoea-predominant or alternating irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2008 Jan 15;27(2):197-206. PMID 17973974

Tóth M, Drabant S, Varga B, Végso G, Cseh A, Szentpéteri I, Klebovich I. Tofisopam inhibits the pharmacokinetics of CYP3A4 substrate midazolam. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008 Jan;64(1):93-4. PMID 17989974

Bond, A. & Lader, M. Eur J Clin Pharmacol (1982) 22: 137. doi:10.1007/BF00542458

Seppälä, T., Palva, E., Mattila, M.J. et al. Psychopharmacology (1980) 69: 209. doi:10.1007/BF00427652

Показания

• неврозы и неврозоподобные состояния (состояния,
• сопровождающиеся эмоциональным напряжением,
• вегетативными расстройствами,
• умеренно выраженной тревогой,
• апатией,
• пониженной активностью,
• навязчивыми переживаниями);
• реактивная депрессия с умеренно выраженными психопатологическими симптомами;
• расстройство психической адаптации (посттравматическое стрессовое расстройство);
• климактерический синдром (как самостоятельное средство,
• а также в комбинации с гормональными препаратами);
• синдром предменструального напряжения;
• кардиалгии (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами);
• синдром алкогольной абстиненции;
• миастения,
• миопатии,
• неврогенные мышечные атрофии и другие патологические состояния со вторичными невротическими симптомами в случаях,
• когда противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием.

Передозировка

Симптомы: после приема препарата в высоких дозах возможно возникновение рвоты, спутанного сознания, комы, угнетения дыхания и/или эпилептических припадков.

Лечение: при выраженном подавлении функций ЦНС не рекомендуется вызывать рвоту, следует промыть желудок. Введение активированного угля помогает уменьшить всасывание препарата. Следует постоянно следить за основными физиологическими параметрами и применять соответствующую симптоматическую терапию. При угнетении дыхания можно проводить искусственную вентиляцию легких. Введение стимуляторов ЦНС не рекомендуется. Артериальную гипотензию лучше всего устранять в/в введением жидкостей и переводом пациента в положение Тренделенбурга. Если эти меры не восстанавливают нормальное АД, можно ввести допамин или норэпинефрин (норадреналин). Диализ и форсированный диурез не эффективны. В экстренных случаях возможно применение специфического антагониста бензодиазепина — флумазенила, однако его применение при передозировке тофизопамом клинически не протестировано.

Меры первой помощи

Большинство отравлений бензодиазепинов требуют только клинического наблюдения и поддерживающего лечения. Следует помнить, что прием бензодиазепинов у взрослых обычно связан с одновременным приемом других депрессантов ЦНС и других препаратов. Активированный
уголь обычно обеспечивает адекватное обеззараживание желудочно-кишечного тракта. Промывание желудка обычно не требуется.
Рвота противопоказана. Использование флумазенила показано за исключением случаев тяжелых осложнений дыхательной или сердечно-сосудистой системы и не должны заменять основное лечение дыхательных путей и дыхания. Рутинное использование флумазенила противопоказано из-за возможных осложнений, включая припадки. Почечные и экстракорпоральные методы повышения выведения не являются эффективными.

Систематическое описание клинических эффектов

Сердечно-сосудистые

Гипотония, брадикардия и тахикардия при передозировке (Гринблатт и др., 1977;
Meredith & Vale 1985). Гипотония чаще встречается в том случае, когда бензодиазепины принимают в сочетании с другими лекарственными средствами (Højer и др., 1989). Быстрое внутривенное введение инъекций также связано с гипотонией.

Дыхательные

Угнетение дыхания может произойти при передозировке бензодиазепинов и тяжесть зависит от дозы, количества, типа бензодиазепинов и совместно применяемых с ними веществ. Угнетение дыхания требует респираторной поддержки.
Передозировка (Sullivan, 1989;. Højer и др, 1989). Доза-реакция для угнетения дыхания варьируется у разных людей. Угнетение дыхания или остановка дыхания может редко наблюдаться при приеме терапевтических доз. Бензодиазепины могут повлиять на контроль
дыхания во время сна и могут ухудшить апноэ сна или другие связанные со сном нарушения дыхания, особенно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или сердечной недостаточностью (Guilleminault, 1990).

Неврологические

Центральная нервная система (ЦНС)

ЦНС депрессия менее выражена, чем при приеме других депрессантов ЦНС (Meredith & Vale, 1985). Даже при большой передозировке, как правило, бензодиазепины производят только умеренные симптомы и это отличает их от других седативных средств.
Седация, сонливость, слабость, диплопия, дизартрия, атаксия и интеллектуальные нарушения являются наиболее распространенными неврологическими последствиями. Клинические последствия тяжелого отравления – сонливость, атаксия и кома I и II степени (Рид). Наличие более тяжелой комы предполагает возможность присутствия совместно применяемых препаратов. Некоторые из новых бензодиазепинов короткого действия (Темазепам, алпразолам и триазолам) были связаны с несколькими случаями со смертельным исходом, и возможно, что они могут иметь более острую токсичность (Форрест и др., 1986). Старший и очень маленькие дети более восприимчивы к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС.
Бензодиазепины могут привести к парадоксальным ЦНС эффектам, включая возбуждение, бред и галлюцинации. Триазолам вызывает делирий, токсический психоз, нарушения памяти и транзиторную глобальную амнезию (Shader & Dimascio, 1970; Бикслер и др,
1991). Flurazepam был связан с ночными кошмарами и галлюцинациями.
Поступало несколько сообщений о экстрапирамидных симптомах и дискинезии у пациентов, принимающих бензодиазепины (Kaplan & Murkafsky, 1978, Sandyk, 1986).
Расслабление мышц, вызванное бензодиазепинами, имеет ЦНС происхождение и проявляется как дизартрия, несогласованность и
трудности при стоянии и движении.

Периферическая нервная система

Желудочно-кишечный тракт

Пероральное отравление бензодиазепинами будет производить минимальное воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но иногда может вызвать тошноту или рвоту (Shader & Dimascio, 1970).

Печень

Случай холестатической желтухи вследствие очагового некроза печени был связан с введение диазепама (Тедеско & Mills, 1982).

Гипотония мочевого пузыря и задержка мочи при отравлении диазепамом (Chadduck и др., 1973).

Эндокринная и репродуктивная системы

Галакторея с нормальной сывороточной концентрацией пролактина отмечалась у 4-х женщин, принимающих бензодиазепины (Клеинберг и др., 1977). Гинекомастия сообщалась у мужчин, принимающих высокие дозы диазепама (Moerck & Majelung, 1979). Также наблюдались повышенные концентрации эстрадиола в сыворотке у мужчин, принимающих диазепам в дозет от 10 до 20 мг в день в течение 2-х недель. (Аргуэльес & Рознер, 1975).

Дерматология

Образование волдырей было зарегистрировано после передозировки нитрозепама и оксазепама (Ridley, 1971; Moshkowitz и др., 1990).
Аллергические кожные реакции были связаны с диазепамом: 0,4 на 1000 пациентов (Brigby, 1986).

Глаз, ухо, горло, нос: местные эффекты

Коричневое помутнение линзы наблюдалось у 2 пациентов, которые принимали диазепам в течение нескольких лет (Pau Braune, 1985).

Нет данных.

Метаболические

Никаких прямых нарушений не было описано.

Аллергические реакции, включая анафилаксию, очень редки (Brigby, 1986). Реакции были связаны со средством, используемым в некоторых препаратах для парентерального введения диазепама (Huttel и др., 1980). Существует также отчет о реакции гиперчувствительности типа I к липидной эмульсии диазепама (Deardon, 1987).

Грандаксин инструкция по применению, особенности дозировки, сочетаемость с другими лекарственными средствами

Высокий профиль безопасности препарата позволяет назначать его в качестве базисной схемы терапии при различных заболеваниях. Однако дозировку следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния здоровья пациента, жалоб, объективных симптомов, так как эффект от приема Грандаксина инструкция по применению описывает как дозозависимый.

Как правило, лечение начинают с 0,05 г (1 таблетка) утром и днем. В дальнейшем ориентируются на самочувствие больного. Если препарат переносится хорошо, однако эффект недостаточно выражен, дозировку повышают до 0,15 — 0,2 г в сутки, гораздо реже — до 0,3 г. Окончательное количество препарата делят на три приема на протяжении суток. Начальный курс терапии составляет месяц, при необходимости его продлевают до 12 недель.

Это важно

Общая продолжительность лечения включает процесс постепенного снижения дозы препарата, хотя на практике синдром отмены отмечают крайне редко.

Максимальная суточная дозировка не должна превышать 300 мг (6 таблеток)

Кроме того, при расчете необходимого количества Грандаксина следует обращать внимание, что у пожилых людей метаболизм и период полувыведения тофизопама замедлен, поэтому рекомендованную терапевтическую и максимальную суточную дозу препарата следует делить пополам (до 0,15 г)

Развитие симптомов передозировки на фоне приема Грандаксина возможно, если суточное количество принятого препарата превышает 120 мкг на килограмм массы тела (у пожилых пациентов и людей с нарушением функций печени — 50 мкг). В таком случае высока вероятность появления симптомов угнетения деятельности центральной нервной системы, респираторного тракта. Это проявляется в виде сонливости, спутанности сознания, нарушений когнитивных функций, резкого падения артериального давления. Также возможна остановка или ослабление дыхания, сердечной деятельности, судорожные припадки по типу эпилептических.

При передозировке Грандаксином алгоритм действий состоит в следующем:

• промыть желудок, но не следует искусственно вызывать рвотный рефлекс;
• дать адсорбенты (активированный уголь и др.) в соответствующей дозировке;
• обратиться в больницу, где специалисты обеспечат круглосуточный контроль за жизненными показателями;
• при ухудшении состояния рекомендуют парентеральное введение норадреналина и дофамина, перевод пациента на ИВЛ, вливание достаточно объема растворов Рингера и др.

Учитывая сложный механизм действия Грандаксина, инструкция по применению рекомендует с особой осторожностью принимать его в сочетании со следующими препаратами:

• Средства, подвергающиеся метаболизму в печени. Их содержание в сыворотке крови может значительно усилиться, что приводит к передозировке.
• Препараты, угнетающие работу и функции центральной нервной системы (психотропы, противоаллергические средства, снотворные, наркотические обезболивающие). Тофизопам усиливает влияние подобных медикаментов, что требует снижения их дозировки.
• Лекарства из группы барбитуратов, средства для лечения эпилепсии и судорожных припадков. Ускоряют период полувыведения Грандаксина и снижают его концентрацию в сыворотке крови.
• Противогрибковые, антигипертензивные медикаменты. Увеличивают биодоступность тофизопама, поэтому подобных комбинаций стараются избегать или понижают дозировку Грандаксина вдвое.
• Сердечные гликозиды. Тофизопам повышает их содержание в крови.
• Антациды, препараты, снижающие кислотность желудочного сока. Замедляют всасывание Грандаксина и влияют на его биодоступность.
• Пероральные противозачаточные таблетки. Замедляют трансформации тофизопама печеночными ферментами.
• Иммунодепрессанты. Одновременный прием категорически противопоказан.

На эффективность Грандаксина также влияет и пристрастие пациента к никотину. Регулярное курение снижает результат лечения. Аналогичным образом действует и спиртное. Поэтому на время терапии доктора рекомендуют отказаться от вредных привычек. В первую очередь, это оказывает благотворное влияние на эмоциональный и психологический статус человека, а во-вторых, позволяет точно рассчитать необходимую дозу препарата и правильно составить курс лечения.

Сравнение психотропных профилей тофизопама и диазепама

Двенадцать нормальных пациентов были протестированы на ряд показателей как до, так и через 1,3 и 5 ч после введения 10 мг диазепама, 100 и 200 мг тофизопама и плацебо. Эти показатели включали самооценки настроения, телесные симптомы, враждебность и сон, электроэнцефалограмму (ЭЭГ), время реакции, тест замены символов, тест копирования символов и уровни в плазме крови. Диазепам показал четкий профиль действия, производя изменения ЭЭГ, выраженный седативный эффект и психологические нарушения. Последние два эффекта были максимальны через 1 ч и не исчезли через 5 ч. ЭЭГ регистрировали только через 3 часа. Тофизопам никоим образом не напоминал действие диазепама. Он не производил никаких изменений на ЭЭГ или в психологических тестах и его очень мягкий стимулирующий эффект не был очевиден в диаграммах. В то время как диазепам было легко обнаружить в крови, тофизопам не связывается с рецепторами бензодиазепина.

Другое

Зависимость и абстиненция

Бензодиазепины обладают значительным потенциалом для злоупотребления и могут привести к развитию физической и психологической зависимости. Резкое прекращение введения бензодиазепинов после длительного использования вызывает синдром отмены (Ashton, 1989). Механизм зависимости, вероятно, связан с функциональной недостаточностью активности ГАМК.
Симптомы синдрома отмены включают беспокойство, бессонницу, головную боль, головокружение, шум в ушах, потерю аппетита, рвоту, тошноту, тремор, слабость, потливость, раздражительность, повышенную чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, учащенное сердцебиение, тахикардию и постуральную гипотензию. В тяжелых и редких случаях отмены высоких доз, у пациентов могут развиться аффективные расстройства или двигательные расстройства: судороги, психоз, возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации (Эйнарсон, 1981; Hindmarch и др, 1990; Рейнольдс, 1996).
Время начала синдрома отмены зависит от периода полураспада препарата и его активных метаболитов; симптомы возникают раньше и могут быть более серьезными при приеме бензодиазепинов краткосрочного действия. Другие факторы риска для развития абстинентного синдрома включают длительное применение препарата, более высокие дозы и резкое прекращение приема препарата.

Злоупотребление

Бензодиазепины, в частности, Темазепам, злоупотреблялись как перорально, так и внутривенно (Stark и др, 1987; Вудс, 1987; Funderburk и др, 1988).

Криминальное использование

Амнезические эффекты бензодиазепинов были использованы в преступных целях с судебно-медицинскими последствиями (Фернер,
1996).

Фармакологическое действие

Транквилизатор. Препарат из группы производных бензодиазепина (атипичное производное бензодиазепина). Оказывает анксиолитическое действие, не сопровождающееся седативным, миорелаксирующим, противосудорожным эффектом. Является психовегетативным регулятором, устраняет различные формы вегетативных нарушений. Обладает умеренной стимулирующей активностью.

Вследствие отсутствия миорелаксирующего эффекта препарат можно применять у больных с миопатией и миастенией.

Вследствие атипичности химической структуры, в отличие от классических производных бензодиазепина, Грандаксин в терапевтических дозах не потенцирует действие алкоголя и практически не вызывает развитие физической, психической зависимости и синдрома отмены.

Грандаксин относится к дневным транквилизаторам.

Специальные риски

Беременность

Прохождение бензодиазепинов через плаценту зависит от степени связывания с белками у матери и плода, которое зависит от таких факторов, как стадия беременности и концентрация в плазме свободных жирных кислоты у матери и плода (Lee и др., 1982). Неблагоприятные эффекты могут сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения из-за незрелых ферментов метаболизирующих лекарственные препараты. Конкуренция между диазепамом и билирубином для связывания с участками белка может привести к гипербилирубинемии у новорожденного (Нотарианни, 1990).
Злоупотребление бензодиазипинами у беременных женщин может вызвать синдром отмены у новорождённых.
Введение бензодиазепинов во время родов может привести к гипотонии, гипорефлексии, гипотермии и угнетению дыхания у новорожденного.
Бензодиазепины были использованы у беременных, и в ранних сообщениях использование диазепама и хлордиазепоксида , связывалось с некоторыми пороками развития плода, но они не были поддержаны более поздними исследованиями (Lægreid и др., 1987; McElhatton, 1994).

Кормление грудью

Бензодиазепины выводятся из организма в материнском молоке в значительном количестве, что может привести к вялости и плохому аппетиту у новорожденных. Бензодиазепины следует избегать кормящим матерям (Броди, 1981; Reynolds, 1996).

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение такролимуса, сиролимуса, циклоспорина и Грандаксина противопоказано. Концентрация в плазме крови препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, может увеличиться при одновременном приеме с тофизопамом.

Применение Грандаксина с препаратами, подавляющими функции ЦНС (анальгетики, средства для общей анестезии, антидепрессанты, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, седативные, снотворные препараты, антипсихотические препараты), усиливает их эффекты (например, седативный эффект или угнетение дыхания).

Индукторы печеночных ферментов (этанол, никотин, барбитураты, противоэпилептические средства) могут усилить метаболизм тофизопама, что может привести к снижению его концентрации в плазме крови и ослаблению терапевтического эффекта.

Некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол) могут замедлить печеночный метаболизм тофизопама, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови.

Некоторые антигипертензивные препараты (клонидин, блокаторы кальциевых каналов) могут усилить эффекты Грандаксина.

Бета-адреноблокаторы могут замедлить метаболизм тофизопама, однако этот эффект не имеет клинического значения.

Тофизопам при одновременном применении может повысить уровень дигоксина в плазме крови.

Бензодиазепины, в т.ч. тофизопам, могут повлиять на антикоагулянтный эффект варфарина.

Длительное одновременное применение дисульфирама может угнетать метаболизм тофизопама.

Антацидные средства могут влиять на всасывание тофизопама.

Циметидин и омепразол при одновременном применении угнетают метаболизм тофизопама.

Пероральные контрацептивные средства могут снижать интенсивность метаболизма тофизопама.

Тофизопам ослабляет угнетающее действие этанола на ЦНС.