Ксарелто Ривароксабан — инструкция по применению

Bayer Science For A Better Life

Bayer – международный концерн с экспертизой в области естественных наук: здравоохранения и сельского хозяйства. Продукты и решения компании направлены на улучшение качества жизни людей. Коммерческая деятельность концерна построена на основе внедрения инноваций, экономического роста и высокой доходности. Bayer придерживается принципов устойчивого развития и выступает в качестве социально и этически ответственной компании. В 2015 финансовом году численность сотрудников концерна составила приблизительно 117 000 человек, объем продаж – 46,3 млрд евро. Капитальные затраты составили 2,6 млрд евро, расходы на исследования и разработки – 4,3 млрд евро. Данные показатели включают результаты деятельности направления по высокотехнологичным полимерным материалам. Акции данного направления переданы на фондовый рынок через компанию Covestro 6 октября 2015 года. Более подробная информация доступна на сайте www.bayer.com.

Следите за нашими новостями в Твиттере: .

Заявление в отношении будущего
Данная справка может содержать заявления в отношении будущего, которые основываются на текущих предположениях и прогнозах руководителей концерна или субконцернов «Байер». Многие известные и неизвестные риски, неопределенность и другие факторы могут привести к несовпадению реальных будущих результатов, финансовой ситуации, развития или деятельности компании и расчетов, приведенных в этом документе. Данные факты включают ту информацию, которая указана в отчетах компании на сайте http://www.bayer.com/. Компания не несет ответственность за обновление данных заявлений в отношении будущего или за их соответствие будущим мероприятиям или развитию.

Примечание: Пресс-релиз содержит информацию о рецептурных лекарственных средствах, а также о лекарственных средствах (показаниях к медицинскому применению лекарственных средств), в настоящее время не зарегистрированных в РФ. Ривароксбан в дозе 10 мг не зарегистрирован для лечения или вторичной профилактики рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА. Использование данной информации для подготовки публикаций должно производиться в соответствии с законодательством Российской Федерации о рекламе (включая, в том числе, ст. 24 Федерального закона от 13.03.2006.г. №38-ФЗ «О рекламе»), согласно которой, в частности, сообщение в рекламе о свойствах и характеристиках, в том числе о способах применения и использования, лекарственных препаратов и медицинских изделий допускается только в пределах показаний, содержащихся в утвержденных в установленном порядке инструкциях по применению и использованию таких объектов рекламирования. Кроме того, согласно указанной вышеуказанной норме ст.24, реклама лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача, допускается исключительно в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий, а также в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях. Несоблюдение указанных требований влечет административную ответственность.

* Изученная в исследовании EINSTEIN CHOICE схема назначения ривароксабана 10 мг один раз в сутки для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА в настоящее время не является одобренной регуляторными органами в России. АО «БАЙЕР» рекомендует применять продукцию, производимую компанией, только в соответствии с действующей инструкцией по применению.
1. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Eng J Med 2017
2. Kearon C, Akl EA, Omelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016;149:315-352.

Ривароксабан

Ривароксабан (Rivaroxaban, Xarelto) — ингибитор одного из ключевых факторов системы свертываемости крови — фактора Xa.

Клиническая фармакология:

Механизм действия:

Ривароксабан оказывает противосвертывающее действие посредством прямого селективного и обратимого ингибирования как свободного, так и находящегося в составе тромба фактора Ха, не связываясь при этом с антитромбином. Ингибирование фактора Ха препятствует превращению фактора II в фактор IIа, что в результате ведет к снижению образования тромбина. Селективность ривароксабана в отношении фактора Xa превосходит таковую других биологических протеаз типа тромбина, плазмина, факторов VIIa и IXa, активированного протеина С… примерно в 100 тыс. раз.

Фармакодинамика:

Снижение активности фактора Xa на 20–61%:

Выраженность действия ривароксабана зависит от дозы препарата. В данном случае использовался диапазон доз 5–80 мГ (внутрь 1 раз в сутки).

Максимум действия — через 1–4 часа после приема.

Продолжительность действия — 5–12 часов.

Увеличение протромбинового времени (PT — prothrombin time) — в 1.3–2.6 раза.

Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT — activated partial thromboplastin time) — в 1.5 раза.

Максимальная выраженность этих эффектов достигается тоже в течение 1–4 часов.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–4 часов

Биодоступность — 60–80%.

Объем распределения — 1.36 Л/кГ.

Связь с белками плазмы — около 90%.

Связывается преимущественно с альбуминами.

Метаболизм осуществляется в печени цитохромом Р450 изоэнзим 3А4.

Выводится почками и с желчью.

Период полувыведения из организма — 5–9 часов.

Необходимо осуществлять мониторинг симптомов кровотечения и уровней ферментов печени.

Лекарственные формы и концентрации:

Ривароксабан (Xarelto) выпускается в виде таблеток для приема внутрь:

• светло-красные — 10 мГ;
• красные — 15 мГ;
• темно-красные — 20 мГ;

Данные о продукции европейских и американских производителей не отличаются друг от друга.

Показания к применению:

В США ривароксабан применяется для:

Снижения риска инсульта и системной эмболии при фибрилляции предсердий неклапанного генеза.

Профилактики тромбоза глубоких вен, который может вести к легочной эмболии у больных, подвергающихся протезированию тазобедренного или коленного сустава.

В Европе показания для применения ривароксабана следующие:

Для таблеток 10 мГ:

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых больных, подвергающихся протезированию тазобедренного или коленного суства.

Для таблеток 15 мГ и 20 мГ:

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы при наличии одного или более факторов риска, к которым относятся:

• застойная сердечная недостаточность;
• гипертензия;
• возраст 75 лет и старше;
• сахарный диабет;
• наличие в анамнезе инсульта или ТИА;

Лечение тромбоза глубоких вен у взрослых больных и профилактика его рецидивов и легочной эмболии вследствие острого тромбоза глубоких вен.

(создана: 2012-04-06 12:16:24, дополнена: 2012-04-16 11:20:14)

КСАРЕЛТО ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Безопасность ривароксабана в дозе 10 мг оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, которым проводилась крупная ортопедическая операция на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), получавших лечение продолжительностью до 39 дней.

Неблагоприятные реакции классифицированы по частоте встречаемости и системам органов, и их следует интерпретировать с учетом хирургической ситуации.

Учитывая механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемия. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, необъяснимыми другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии могут развиться симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто, приведены в таблице ниже. В частотных группах нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести. В зависимости от частоты возникновения были выделены частые (≥ 1/100 и

Ниже перечислены все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов).

Со стороны ЦНС: нечасто — головокружение, головная боль; редко — кратковременная потеря сознания (включая синкопальные состояния).

Со стороны кожных покровов: нечасто — зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, посттравматические гематомы; редко — крапивница (включая редкие случаи генерализованной крапивницы), аллергический дерматит.

Со стороны организма в целом: часто — лихорадка, периферические отеки; нечасто — локальный отек, ухудшение общего самочувствитя (включая слабость, астению); редко — плохое самочувствие (включая ощущение дискомфорта).

Прочие: часто — кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны); нечасто — выделения из раны.

В других клинических исследованиях ривароксабана описаны отдельные случаи кровоизлияния в надпочечники и конъюнктиву, и также кровотечение из язвы ЖКТ с летальным исходом; в редких случаях отмечалась желтуха и гиперчувствительность; нечасто — кровохарканье. Описаны единичные внутричерепные кровотечения (особенно у пациентов с артериальной гипертонией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз /например, НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства/), которые в отдельных случаях могут быть потенциально опасными для жизни.

По данным других клинических исследований сообщают о возникновении сосудистой псевдоаневризмы после чрескожных вмешательств.

По данным других клинических исследований и постмаркетинговых наблюдательных исследований сообщают об известных осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром. Кроме того, было зарегистрировано развитие острой почечной недостаточности и почечной недостаточности, которые явились следствием кровотечения, интенсивность которого была достаточной, чтобы вызвать гипоперфузию.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также — путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раз и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Сопутствующее применение других препаратов

Не отмечалось клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом P-gp) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).

Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.

Несовместимость неизвестна.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

Pregnancy Lactation

Pregnancy

Limited available data in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes

Use with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy related hemorrhage and/or emergent delivery; anticoagulant effect cannot be reliably monitored with standard laboratory testing

Consider benefits and risks for the mother and possible risks to the fetus when prescribing to a pregnant woman

Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning

Clinical considerations

• Pregnancy is a risk factor for VTE and risk increases in women with inherited or acquired thrombophilias; pregnant women with thromboembolic disease have an increased risk of maternal complications (eg, pre-eclampsia); maternal thromboembolic disease increases the risk for intrauterine growth restriction, placental abruption, and early and late pregnancy loss
• Based on pharmacologic activity of Factor Xa inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the fetus and/or neonate
• All patients receiving anticoagulants, including pregnant women, are at risk for bleeding and this risk may be increased during labor or delivery; risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic events when considering the use in this setting

Lactation

Drug detected in human milk

Insufficient data available to determine effects on breastfed child or on milk production; drug and/or its metabolites were present in milk of rats

Consider developmental and health benefits of breastfeeding along with mother’s clinical need for therapy and any potential adverse effects on breastfed infant from therapy or from underlying maternal condition

B: May be acceptable. Either animal studies show no risk but human studies not available or animal studies showed minor risks and human studies done and showed no risk. C: Use with caution if benefits outweigh risks. Animal studies show risk and human studies not available or neither animal nor human studies done. D: Use in LIFE-THREATENING emergencies when no safer drug available. Positive evidence of human fetal risk. X: Do not use in pregnancy. Risks involved outweigh potential benefits. Safer alternatives exist. NA: Information not available.

Adverse Effects

1-10%

Hematoma (

Back pain (2.9%)

Wound secretion (2.8%)

Abdominal pain (2.7%)

Dizziness (2.2%)

Pruritus (2.1-2.2%)

Pain in extremity (1.7%)

Insomnia (1.6%)

Anxiety (1.4%)

Blister (1.4%)

Fatigue (1.4%)

Muscle spasm (1.3%)

Syncope (1.2%)

Muscle spasm (1.2%)

Depression (1.2%)

Major bleeding

• Atrial fibrillation (6%)
• DVT prophylaxis (
• DVT treatment (1%)
• VTE prophylaxis (0.7%)

Postmarketing Reports

Blood and lymphatic system disorders: Agranulocytosis, thrombocytopenia

Gastrointestinal disorders: Retroperitoneal hemorrhage

Hepatobiliary disorders: Jaundice, cholestasis, hepatitis (including hepatocellular injury)

Immune system disorders: Hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, angioedema

Nervous system disorders: Cerebral hemorrhage, subdural hematoma, epidural hematoma, hemiparesis

Skin and SC tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0/98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Formulary

FormularyPatient Discounts

Adding plans allows you to compare formulary status to other drugs in the same class.

To view formulary information first create a list of plans. Your list will be saved and can be edited at any time.

Create Your List of Plans

Adding plans allows you to:

• View the formulary and any restrictions for each plan.
• Manage and view all your plans together – even plans in different states.
• Compare formulary status to other drugs in the same class.
• Access your plan list on any device – mobile or desktop.

View explanations for tiers and
restrictions

Tier	Description
1	This drug is available at the lowest co-pay. Most commonly, these are generic drugs.
2	This drug is available at a middle level co-pay. Most commonly, these are «preferred» (on formulary) brand drugs.
3	This drug is available at a higher level co-pay. Most commonly, these are «non-preferred» brand drugs.
4	This drug is available at a higher level co-pay. Most commonly, these are «non-preferred» brand drugs or specialty prescription products.
5	This drug is available at a higher level co-pay. Most commonly, these are «non-preferred» brand drugs or specialty prescription products.
6	This drug is available at a higher level co-pay. Most commonly, these are «non-preferred» brand drugs or specialty prescription products.
NC	NOT COVERED – Drugs that are not covered by the plan.

Code	Definition
PA	Prior Authorization Drugs that require prior authorization. This restriction requires that specific clinical criteria be met prior to the approval of the prescription.
QL	Quantity Limits Drugs that have quantity limits associated with each prescription. This restriction typically limits the quantity of the drug that will be covered.
ST	Step Therapy Drugs that have step therapy associated with each prescription. This restriction typically requires that certain criteria be met prior to approval for the prescription.
OR	Other Restrictions Drugs that have restrictions other than prior authorization, quantity limits, and step therapy associated with each prescription.

Plans

Select State: AlabamaAlaskaArizonaArkansasCaliforniaColoradoConnecticutDelawareDistrict of ColumbiaFloridaGeorgiaHawaiiIdahoIllinoisIndianaIowaKansasKentuckyLouisianaMaineMarylandMassachusettsMichiganMinnesotaMississippiMissouriMontanaNebraskaNevadaNew HampshireNew JerseyNew MexicoNew YorkNorth CarolinaNorth DakotaOhioOklahomaOregonPennsylvaniaPuerto RicoRhode IslandSouth CarolinaSouth DakotaTennesseeTexasUtahVermontVirginiaWashingtonWest VirginiaWisconsinWyoming
Done

Non-Medicare Plans
Medicare Plans

Done

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; методом надавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест; на изломе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

	1 таб.
ривароксабан микронизированный	10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, кроскармеллоза натрия 3 мг, гипромеллоза 5cP 3 мг, лактозы моногидрат 27.9 мг, магния стеарат 600 мкг, натрия лаурилсульфат 500 мкг.

Состав оболочки: краситель железа оксид красный 15 мкг, гипромеллоза 15cP 1.5 мг, макрогол 3350 500 мкг, титана диоксид 485 мкг.

5 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.

Dosing Uses

AdultPediatric

tablet

• 2.5mg
• 10mg
• 15mg
• 20mg

Deep Vein Thrombosis Prophylaxis for Hip or Knee Replacement Surgery

Indicated for prophylaxis of deep vein thrombosis (DVT), which may lead to pulmonary embolism (PE) in patients undergoing knee or hip replacement surgery

Knee replacement: 10 mg PO qDay for 12 days

Hip replacement: 10 mg PO qDay for 35 days

Venous Thromboembolism Prophylaxis and Restricted Mobility

Indicated for prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE related death during hospitalization and at discharge in adults admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE and not at high risk of bleeding

10 mg PO qDay, in hospital and after hospital discharge, for 31-39 days

To reduce the risk of stroke and systemic embolism

20 mg PO qDay

Deep Vein Thrombosis and/or Pulmonary Embolism Treatment

Indicated for treatment of existing DVT or PE

15 mg PO q12hr for 21 days, THEN 20 mg PO qDay

Reduction in risk of recurrence of DVT or PE

• Indicated for reduction in risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting ≤6 months
• 10 mg PO qDay, after at least 6 months of standard anticoagulant treatment

Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events

In combination with aspirin, is indicated to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular death, myocardial infarction and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD)

2.5 mg PO BID, plus aspirin (75-100 mg) qDay

Dosage Modifications

Renal impairment (risk reduction of major cardiovascular events)

• No dose adjustment needed based on CrCl
• ESRD, not on dialysis: 2.5 mg BID is expected to give an exposure similar to that in patients with moderate renal impairment, whose efficacy and safety outcomes were similar to those with preserved renal function
• ESRD on dialysis: No clinical outcome data available for use with aspirin; in patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of 2.5 mg BID resulted in concentrations and pharmacodynamic activity similar to those observed in moderate renal impaired patients in the COMPASS study

Renal impairment (nonvalvular AF)

• CrCl >50 mL/min: No dosage adjustment necessary
• CrCl 15-50 mL/min: 15 mg PO qDay
• ESRD on intermittent renal dialysis: 15 mg/day

Hepatic impairment

• Moderate (Child-Pugh B): AUC increases of 127% were observed; avoid use
• Severe (Child-Pugh B or C) or with any hepatic disease associated with coagulopathy: Safety and efficacy not evaluated for severe hepatic impairment; avoid use

Dosing Considerations

Discontinuation for surgery or other procedures

• Stop rivaroxaban at least 24 hr before procedure
• Restart rivaroxaban after surgery/procedure as soon as adequate hemostasis is established
• If unable to take oral medication following surgical intervention, consider administering a parenteral drug

Switching to rivaroxaban

• From warfarin to rivaroxaban: Discontinue warfarin and start rivaroxaban as soon as INR
• From anticoagulant other than warfarin (eg, low molecular weight heparin) to rivaroxaban: Start rivaroxaban 0-2 hr prior to next scheduled evening administration and omit administration of the other anticoagulant
• From unfractionated heparin continuous infusion to rivaroxaban: Stop infusion and start rivaroxaban at the same time

Switching from rivaroxaban

• From rivaroxaban to warfarin: No clinical data available; INR measurements during coadministration with warfarin may not be useful for determining appropriate dose of warfarin; one approach is to discontinue rivaroxaban and begin both a parenteral anticoagulant and warfarin at time the next scheduled dose of rivaroxaban
• From rivaroxaban and transitional to rapid-onset anticoagulant: Discontinue rivaroxaban and give first dose of other anticoagulant (PO or parenteral) at the next scheduled rivaroxaban dose

Safety and efficacy not established

Беременность и лактация

Данные о применении ривароксабана у беременных отсутствуют.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше.Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки ривароксабана можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 ч. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор Vila. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ривароксабан, весьма ограничен.Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.Опыта применения с антифибринолитическими препаратами (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих ривароксабан, также нет. Не существует и научного логического обоснования применения системных гемостатиков, десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих ривароксабан, а также опыта применения этих препаратов в данной группе.

Pharmacology

Mechanism of Action

Factor Xa inhibitor that inhibits platelet activation by selectively blocking the active site of factor Xa without requiring a cofactor (eg, antithrombin III) for activity

Blood coagulation cascade is dependent on the activation of factor X to factor Xa via the intrinsic and extrinsic pathways, which play a central role in the blood coagulation cascade

Dose-dependent inhibition of factor Xa activity observed; antifactor Xa activity is also influenced by rivaroxaban; prolongs PT and aPTT and HepTest

Absorption

Bioavailability: 80-100%

Peak plasma time: 2-4 hr

AUC: 29-56% decrease when released in proximal small intestine compared with gastric absorption

Protein bound: 92-95% (mainly albumin)

Vd: 50 L

Metabolism

Metabolized by oxidative degradation catalyzed by CYP3A4/5 and CYP2J2; also metabolized by hydrolysis

Unchanged rivaroxaban is the predominant moiety in plasma with no major or active circulating metabolites (50% higher in patients of Japanese descent)

Substrate of P-gp and ABCG2 (Bcrp) efflux transporter proteins

Elimination

Half-life: 5-9 hr; 11-13 hr (elderly)

Total body clearance: 10 L/hr (following IV administration)

Excretion: feces (21% as metabolites; 28% unchanged), urine (30% as metabolites; 36% unchanged)

Administration

Oral Administration

2.5 mg or 10 mg tablets: May take with or without food (bioavailability not significantly affected in fasted state)

15 mg or 20 mg tablets: Take with food (bioavailability improves when taken with food)

Patients unable to swallow whole tablets

• Crush tablets and mix with applesauce immediately before use
• After administration of a crushed 15-mg or 20-mg tablet, dose should be
• immediately followed with food

Feeding tube administration

• Crush tablets and suspend in 50 mL of water and administered via NG or gastric feeding tube
• Absorption dependent on site of drug release in the gastrointestinal tract (gastric vs small intestine); avoid administrating distal to the stomach which can result in reduced absorption and thereby, reduced drug exposure
• When administering as a crushed tablet via a feeding tube, confirm gastric placement of tube
• After administration of a crushed 15-mg or 20-mg tablet, dose should be immediately followed by enteral feeding

Missed dose

• 2.5 mg PO BID: If a dose is missed, take a single 2.5-mg dose as recommended at the next scheduled time
• 15 mg PO BID: Take immediately to ensure intake of 30 mg/day; in this instance, two 15-mg tablets may be taken at once; continue with regular 15 mg q12hr on the following day
• If taking 10, 15, or 20 mg PO qDay: Take missed dose immediately; do not double dose within the same day to make up for a missed dose

Crushed tablets in water or applesauce: Store at room temperature, 25ºC (77ºF) for up to 4 hr